（ｅ）‐ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド塩

专利摘要:
臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ヘミエタン‐１，２‐ジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及び２‐ナフタレンスルホン酸塩からなる群から選ばれる（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩。
公开号:JP2011513466A
申请号:JP2010550190
申请日:2009-03-11
公开日:2011-04-28
发明作者:フェト，マルティン；フォルツ，ユールゲン；フンメル，ロルフ−ペーター；マイアー，トマス；ミューラー，ベルント；ミューラー，マティアス
申请人:４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト；
IPC主号:C07D403-12

专利说明:

[0001] 発明の技術分野
本発明は、医薬産業において医薬組成物の製造のために用いられる、（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド塩に関する。]
背景技術

[0002] 技術背景
細胞内の転写制御は複雑な生体プロセスである。その基本原理の一つは、ヒストンタンパク質、つまり八量体ヒストンコア複合体を形成するヒストンタンパク質Ｈ２Ａ／Ｂ、Ｈ３及びＨ４、の翻訳後修飾による制御である。リシン残基のアセチル化又はメチル化、及びセリン残基のリン酸化による、これら複雑なＮ末端修飾は、いわゆる“ヒストンコード”の一部を構成する（Ｓｔｒａｈｌ ＆ Ｅｌｌｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ ４０３，４１‐４５，２０００）。一つの簡単なモデルにおいては、正に荷電したリシン残基がアセチル化されると、負に荷電したＤＮＡへの親和性が低下し、こうして転写因子の結合が可能になる。]
[0003] ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、ヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって触媒される。ＨＤＡＣは転写抑制因子複合体と関連し、クロマチンを転写が不活性なサイレントクロマチン構造に転換させる（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｖ １，１9４‐２０２，２００１）。逆のことが、転写活性化因子複合体と関連するＨＡＴについて当てはまる。これまでに、ＨＤＡＣの３種の異なるクラスが記載されており、すなわち、クラスＩ（ＨＤＡＣ １〜３、８）はＭｒ＝４２〜５５ｋＤａ、主として核に局在し、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）阻害に感受性であり；クラスII（ＨＤＡＣ ４〜７、９、１０）はＭｒ＝１２０〜１３０Ｄａ、ＴＳＡ感受性であり；クラスIII（Ｓｉｒ２ホモログ）は他とは大きく異なり、ＮＡＤ+依存性及びＴＳＡ非感受性である（Ｒｕｉｊｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ． ３７０，７３７‐７４９，２００３；Ｋｈｏｃｈｂｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇｅｎ Ｄｅｖ １１，１６２‐１６６，２００１；Ｖｅｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．ＴｒｅｎｄｓＧｅｎ １９，２８６‐２９３，２００３）。近年、Ｍｒ＝３９ｋＤａを有するＨＤＡＣ１１がクローニングされ、クラスＩ及びIIのメンバーとの相同性が示された（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７，２５７４８‐２５７５５，２００２）。ＨＡＴとＨＤＡＣは、細胞中で転写因子及びプラットフォームタンパク質とともに大きな複合体で存在している（Ｆｉｓｃｈｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ９，４５‐４７，２００２）。驚いたことに、ＴＳＡを参照ＨＤＩとし、３４０個の遺伝子のディファレンシャル・ディスプレイ分析をもとに推定したところでは、すべての遺伝子の約２％だけがヒストンアセチル化によって調節される（ｖｏｎ Ｌｉｎｔ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ５，２４５‐２５３，１９９６）。多数のミエローマ細胞におけるＳＡＨＡを用いた新たな研究により、これらの転写的変化は、例えばアポトーシス又は増殖の調節に重要な、個別の機能的遺伝子クラスにまとめることができることが示された（Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １０１，ｐｐ５４０，２００４）。]
[0004] ヒストンタンパク質とは異なる基質も存在する。ＨＤＡＣにとっては、ｐ５３やＴＦＩＩ Ｅのような転写因子、又はＨｓｐ９０のようなシャペロンがそうである（Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ＆Ｌｉｃｈｔ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ４，１３‐１８，２００３）。それゆえ、ＨＤＡＣは正確にはリシン特異的タンパク質脱アセチル化酵素と呼ぶべきであろう。これらの知見の結果として、ＨＤＡＣインヒビターは、通常、クロマチン構造と遺伝子転写のみならず、タンパク質アセチル化の調節によってタンパク質の機能と安定性にも作用する。タンパク質アセチル化におけるこのＨＤＡＣの機能はまた、ＨＤＩでの処理による迅速な遺伝子抑制を理解する上でも重要であろう（ｖｏｎ Ｌｉｎｔ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ５，２４５‐２５３，１９９６）。この点に関して、発癌性の形質転換、アポトーシス調節及び悪性細胞増殖に関連するタンパク質は特に重要である。]
[0005] 種々の文献で癌発生におけるヒストンアセチル化の重要性が強調されている（Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌ １２，２９４‐３００，２００１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｖ １，１９４‐２０２，２００１に総説）。これらの疾病には、以下のものが含まれる。
（ｉ）ルビンスタイン・テイビー症候群に関連するＨＡＴｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＢＰ）の突然変異、癌素因（Ｍｕｒａｔａet ａｌ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ １０，１０７１‐１０７６，２００１）、
（ｉｉ）ＰＭＬ‐レチノイン酸受容体α融合遺伝子による、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）における転写因子によるＨＤＡＣ１活性の異常亢進（Ｈｅ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ ｇｅｎｅｔ １８，１２６‐１３５，１９９８）、
（ｉｉｉ）非ホジキンリンパ腫で過剰発現されたＢＣＬ６タンパク質によるＨＤＡＣ活性の異常亢進（Ｄｈｏｒｄａｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ ２６，４６４５−４６５１，１９９８）、及び最後に
（ｉｖ）急性骨髄性白血病におけるＡＭＬ‐ＥＴＯ融合タンパク質によるＨＤＡＣ活性の異常亢進（ＡＭＬ Ｍ２サブタイプ；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５，１０８６０‐１０８６５，１９９８）。このＡＭＬサブタイプでは、ＨＤＡＣ１活性の亢進が原因となって遺伝子サイレンシング、分化阻害、及び発癌性形質転換が引き起こされる。
（ｖ）ＨＤＡＣ１遺伝子をマウスにおいてノックアウトすることで、ＨＤＡＣ１は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるｐ２１waf1及びｐ２７kip1を抑制することによって、胚性幹細胞において重大な機能を果たすことが示された（Ｌａｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｍｂｏ Ｊ．２１，２６７２‐２６８１，２００２）。ｐ２１waf1はＨＤＩによって多くの癌細胞系統で誘導されるので、ＨＤＡＣ１は、癌細胞増殖においても同様に重要な成分なのだろう。初期のｓｉＲＮＡを基礎とするＨｅＬａ細胞での遺伝子ノックダウン実験は、この仮説を支持している（Ｇｌａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．３１０，５２９‐５３６，２００３）。
（ｖｉ）近年Ｚｈｕらによって報告されたところによると、機能性腺腫性結腸ポリポーシス（ＡＰＣ）タンパク質の欠損によってｗｎｔ／β‐カテニン／ＴＣＦ‐シグナル伝達経路が構成的に活性化されると、結腸癌においてＨＤＡＣ２が過剰に発現される（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５，４５５‐４６３，２００４）。]
[0006] 分子レベルでは、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）のような種々のＨＤＡＣインヒビターに関する大量の公表データから、多くの癌関連遺伝子が上方制御又は下方制御されることが示された。前記の遺伝子、例えばｐ２１waf1、サイクリンＥ、形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）、ｐ５３又はフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制遺伝子はＨＤＡＣ阻害によって上方制御され、他方、Ｂｃｌ‐ＸＬ、ｂｃｌ２、低酸素症誘導性因子（ＨＩＦ）１α、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びサイクリンＡ／Ｄは下方制御される（Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌ １２，２９４‐３００，２００１に総説）。例えばデプシペプチドを例に示されるように、ＨＤＡＣインヒビターは、細胞を細胞周期のＧ１とＧ２／Ｍで停止させ、Ｓ期の細胞が不足することが示されている（Ｓａｎｄｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８３，８１７‐８２５，２０００）。ＨＤＡＣ阻害化合物は、ｐ５３とカスパーゼ３／８非依存性アポトーシスを誘導し、かつ広範な抗腫瘍活性を有する。抗脈管形成活性についても記載があり、ＶＥＧＦとＨＩＦ１αの下方制御に関連する可能性がある。総括すると、ＨＤＡＣ阻害は種々の分子レベルで腫瘍細胞に作用し、多様な細胞内タンパク質がターゲットとなる。]
[0007] 興味深いことに、ＨＤＡＣインヒビターは細胞分化を誘導することが見出され、この薬理活性は同様に抗癌活性に寄与する可能性がある。例えば、最近では、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が乳癌細胞系の分化を誘導することが、乳脂肪膜球状タンパク質（ＭＦＭＧ）、乳脂肪球状タンパク質及び脂質の再合成によって示された（Ｍｕｎｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１，８４９２，２００１）。]
[0008] ＨＤＡＣインヒビターと化学療法剤並びにターゲット特異性癌医薬との相乗効果について、有用性が認められつつある。例えば、ＳＡＨＡとキナーゼ／ｃｄｋインヒビターのフラボピリドールとについて（Ａｌｅｍｅｎａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ １６，１３３１‐１３４３，２００２）、ＣＭＬ細胞におけるＬＡＱ‐８２４とｂｃｒ‐ａｂｌキナーゼインヒビターのグリベックとについて（Ｎｉｍｍａｎａｐａｌｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３，５１２６‐５１３５，２００３）、そしてＳＡＨＡ及びトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）とエトポシド（ＶＰ１６）、シスプラチン及びドキソルビシンとについて（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３，７２９１‐７３００，２００３）、そしてＬＢＨ５８９とｈｓｐ９０インヒビターの１７‐アリル‐アミノ‐デメトキシ‐ゲルダナマイシン（１７‐ＡＡＧ；Ｇｅｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ｏｎｌｉｎｅ，Ｏｃｔ．２８，２００４）について相乗作用が示されている。また、ＨＤＡＣ阻害は、乳癌細胞及び前立腺癌細胞におけるエストロゲン受容体又はアンドロゲン受容体の再発現を引き起こすことから、これらの腫瘍を抗ホルモン治療に再感作させる可能性が示されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０，６８９０‐６８９４，２０００；Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ ８０，１７８９‐１７９６，２０００）。]
[0009] 種々の化学種由来のＨＤＡＣインヒビターは、４つの最も重要な分類、すなわち（ｉ）ヒドロキサム酸類似体、（ii）ベンザミド類似体、（iii）環状ペプチド／ペプトライド、及び（iv）脂肪酸類似体に大別されて文献に記載されている。近年、既知のＨＤＡＣインヒビターについての総括的な概要がＭｉｌｌｅｒらによって発表された（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４６，５０９７‐５１１６，２００３）。ＨＤＡＣの特異性に関する公表データはごく限られている。一般に、ほとんどのヒドロキサメート系ＨＤＩは、クラスＩとIIのＨＤＡＣ酵素に関して特異性ではない。例えば、ＴＳＡは、ＨＤＡＣ１、３、４、６及び１０をＩＣ50値約２０ｎＭで阻害する一方、ＨＤＡＣ８についてはＩＣ50＝０．４９μＭである（Ｔａｔａｍｉｙａ ｅｔ ａｌ，ＡＡＣＲＡｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２００４，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２４５１）。しかし、クラスＩＩ酵素ＨＤＡＣ６に選択的な実験用ＨＤＩであるツバシンのように例外も存在する（Ｈａｇｇａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １００，４３８９‐４３９４，２００３）。また、ベンザミド系ＨＤＩのクラスＩ選択性についてもデータがあがってきている。ＭＳ‐２７５は、クラスＩのＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ３を、それぞれＩＣ50＝０．５１μＭ及び１．７μＭで阻害した。それに対して、クラスIIのＨＤＡＣ４、６、８及び１０は、それぞれ＞１００μＭ、８２．５μＭ、及び９４．７μＭのＩＣ50値で阻害された（Ｔａｔａｍｉｙａ ｅｔ ａｌ，ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２００４，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２４５１）。今までのところ、ＨＤＡＣクラスＩ又はIIの酵素、又は所定の１つのアイソエンザイムに対する特異性が、治療効率及び治療指標として優れているかどうかは明らかではない。]
[0010] ＨＤＡＣインヒビター、すなわちＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、バルプロ酸、ＦＫ２２８／デプシペプチド（Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／ＮＣＩ）、ＭＳ２７５（Ｂｅｒｌｅｘ‐Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＮＶＰ ＬＢＨ‐５８９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＸＤ‐１０１（Ｔｏｐｏｔａｒｇｅｔ／Ｃｕｒａｇｅｎ）、ＭＧＣＤ０１０３（Ｍｅｔｈｙｌｇｅｎｅ Ｉｎｃ．）及びピバロイルオキシメチルブチレート／ピバネックス（Ｔｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を用いて、癌の臨床研究が進められている。近年、末梢Ｔ細胞リンパ腫の患者におけるＦＫ２２８／デプシペプチドを用いての部分応答と完全応答（Ｐｌｅｋａｒｚ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，９８，２８６５‐２８６８，２００１）、及びびまん性大Ｂ細胞リンパ腫の患者におけるＳＡＨＡを用いての部分応答と完全応答（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３，３９２３‐３９３１，２００５）によって脚光を浴びた臨床での有効性は前記の研究によって最初に立証された。]
[0011] また最近の発表では、癌とは異なる疾病におけるＨＤＡＣインヒビターの医学的用途の可能性が示唆されている。これらの疾病には、例えば、全身性エリテマトーデス（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１１，５３９‐５５２，２００３；Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３，４１７１‐４１７８，２００４）、リウマチ様関節炎（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ８，７０７‐７１７，２００３；Ｎｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ & Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ５０，３３６５‐３３７６，２００４）、炎症性疾患（Ｌｅｏｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９，２９９５‐３０００，２００２）、及び神経変性疾患、例えばハンチントン病（Ｓｔｅｆｆａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４１３，７３９‐７４３，２００１；Ｈｏｃｋｌｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １００（４）：２０４１‐６，２００３）が含まれる。]
[0012] 癌化学療法は、無制御に増殖し、かつ有糸分裂期の細胞の比率が高い癌細胞を選択的に死滅させるというコンセプトに基づいて確立されている。標準的な癌化学療法剤は、基本的な細胞プロセス及び細胞内分子、すなわちＲＮＡ／ＤＮＡ（アルキル化剤及びカルバミル化剤、プラチン類似体及びトポイソメラーゼインヒビター）、代謝（このクラスの薬剤は代謝拮抗薬と呼ばれる）、並びに有糸分裂紡錘体装置（チューブリンインヒビターの安定化及び脱安定化）を標的として、プログラム細胞死（“アポトーシス”）を誘導し、ついには癌細胞を死滅させる。ＨＤＡＣインヒビター（ＨＤＩ）は、分化活性とアポトーシス誘発活性を有する抗癌剤の新たな一角をなす。腫瘍抑制遺伝子の再活性化と発癌遺伝子の抑制によって実証されているように、ＨＤＩはＨＤＡＣをターゲットとして、複雑な転写の再プログラミングを含むヒストン（タンパク質）アセチル化及びクロマチン構造に作用する。コアヒストンタンパク質中のＮ末端リシン残基のアセチル化に作用する以外に、ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）又はｐ５３腫瘍抑制タンパク質のような非ヒストン性ターゲットも癌細胞生物学に重要である。炎症性疾患、リウマチ様関節炎及び神経変性のモデルにおいても有効であることが見出されており、ＨＤＩの医学用途は癌療法に止まらない可能性がある。]
[0013] ベンゾイル又はアセチルで置換されたピロリルプロペンアミドは、刊行文献にＨＤＡＣインヒビターとして記載されているが、そのアシル基の結合は、ピロール骨格の２位又は３位である（Ｍａｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．５，１０９８‐１１０９；又は、Ｒａｇｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．５，１３５１‐１３５９）。さらにピロリル置換されたヒドロキサム酸誘導体は、ＵＳ４９６０７８７ではリポキシゲナーゼインヒビターとして、或いはＵＳ６４３２９９９ではシクロオキシゲナーゼインヒビターとして記載されている。]
[0014] ＨＤＡＣインヒビターとされる種々の化合物が、ＷＯ０１／３８３２２；Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．２４，５０９７‐５１１６；Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．４，５１２‐５２４；Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．５，８２０‐８３０；及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００２，Ｖｏｌ．５，４８７‐４９９に報告されている。]
[0015] 当該技術分野に残された、新規で耐容性良好で、より効果的なＨＤＡＣインヒビターに対する要望に応じて、WO２００６/０９７４７４には、従来化合物と大きく異なり、かつ特に有利な驚くべき性質を有する効果的なＨＤＡＣインヒビターである、新規Ｎ‐スルホニルピロル誘導体が記載されている。]
[0016] 前記のＮ‐スルホニルピロル誘導体には、（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩酸塩が例示されている。]
[0017] しかしながら、WO２００６/０９７４７４に開示された化合物には、相対的に溶解性が低く、かつ／又は吸湿性が高いという欠点がある。]
[0018] 発明の説明
本発明の第一の観点によれば、以下に詳細に記載される、合成された新規の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、該化合物の遊離塩基より優れた溶解性を驚くほど示し、かつＷＯ２００６/０９７４７４に記載された（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩酸塩よりも高い安定性を有する。前記の塩には異なる多形相があり、薬剤物質のより高いバイオアベイラビリティの実現につながり得る。]
[0019] 従って、本発明は、第一の観点に記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの所定の塩に関し、該塩は既知の塩酸塩と比べて、改善された溶解性とより低い吸湿性によって特徴づけられる。]
[0020] さらなる観点において、本発明は、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ヘミエタン‐１，２‐ジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及び２‐ナフタレンスルホン酸塩からなる群から選ばれる（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩に関する。]
[0021] 本発明の特に好ましい観点は、（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエンスルホン酸塩である。前記の塩は、既知の塩酸塩と比較して、向上された安定性並びに高い溶解性を有するのに加え、特に高い溶解速度を有することが予期せず見出されたことから、生体内での薬物動態特性が優れていることが予想される。]
[0022] 発明の第三の観点において、本発明は（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ヘミエタン‐１，２‐ジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及び２‐ナフタレンスルホン酸塩のそれぞれ所定の多形に関し、該多形は個々の粉末Ｘ線回折図と、特に該粉末Ｘ線回折図の主要ピークによって特徴づけられる。]
図面の簡単な説明

[0023] 図１は、部分的にアモルファスの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドのＸＲＰＤパターンを示す。
図２は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド、多形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
図３は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド、多形ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
図４は、（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド一塩酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
図５は、（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド二塩酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
図６は、部分的にアモルファスの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドメタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
図７は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド メタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
図８は、（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドヘミエタン‐１，２‐スルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
図９は、（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドベンゼンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
図１０は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
図１１は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド トルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
図１２は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド トルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
図１３は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド トルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＤのＸＲＰＤパターンを示す。
図１４は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド トルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＥのＸＲＰＤパターンを示す。
図１５は結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド トルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＦのＸＲＰＤパターンを示す。
図１６は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド トルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＧのＸＲＰＤパターンを示す。
図１７は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド トルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＨのＸＲＰＤパターンを示す。
図１８は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドナフタレン‐２‐スルホン酸塩、多形Ａ＋ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
図１９は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド ナフタレン‐２‐スルホン酸塩、多形Ａ＋ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
図２０は、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド ナフタレン‐２‐スルホン酸塩、多形ＣのＸＲＰＤパターンを示す。] 図１ 図１０ 図１１ 図１２ 図１３ 図１４ 図１５ 図１６ 図１７ 図１８
[0024] 発明実施のための最良の形態
本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、該化合物の遊離塩基を、所望の酸を含むか、或いは所望の酸を後から添加した適切な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル、塩化メチレン又はクロロホルムのような塩素化炭化水素、又は、メタノール、エタノール又はイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール）に溶かすことによって得ることができる。該塩は、濾過、再沈殿、非溶剤を用いた付加塩の沈殿、又は溶媒を蒸発させることにより得られる。得られた塩はアルカリ化、又は酸性化によって遊離の化合物に変換することができ、ひいては別の塩へと変換することもできる。この方法によって、薬学的に耐容性のない塩は耐容性の塩に変換することが可能である。]
[0025] 滴定やＮＭＲ法のような従来知られた手段によって決定される、前記の塩に含まれる個々の酸性アニオンの量は、用いた反応条件に応じて前記の遊離塩基の約０．１〜約５モル当量の範囲内になり得、より正確には約０．３〜約３モル当量、より正確には約０．６〜約２．４モル当量となり得る。]
[0026] （Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の結晶は、有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノールのようなアルコール、又はアセトンのようなケトン）又は有機溶媒の混合物を含有する溶液中で、又は該有機溶媒と水との混合物からなる溶液中で、又は水中で、いずれかの多形又はその混合物に酸を加えて結晶化又は再結晶化させる工程を含む方法によって得ることができる。]
[0027] 多形体は当該技術分野で知られている多くの方法によって得ることができる。そのような方法には、これに制限されるものではないが、溶媒（再）結晶化、非溶剤を用いた沈殿、急速な蒸発、遅い蒸発、急冷、徐冷などが含まれる。溶媒和物、特に本発明の塩の水和物は、それ自体既知の方法によって（例えば適切な溶媒の存在下において）製造することができる。水和物は、水又は水と極性有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール、又はケトン、例えばアセトン）との混合物から得られる。本発明の塩は、あらゆる溶媒和物とそれから生じる水和物、及びあらゆる結晶体、半結晶体及びアモルファス体を含む。一般に、結晶体が好ましい。]
[0028] 以下の実施例により本発明をさらに説明するが、これらは本発明を制限するものではない。]
[0029] 以下のＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）測定を、透過率（Ｕ＝４０ｋＶ、Ｉ＝３０ｍＡ、Ｃｕ‐Ｋα）で行った。]
[0030] （Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド
部分的アモルファス
３．８２gの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドを水３８ｍＬに懸濁し、２．７ｍＬのアンモニア水溶液（２５％）を添加した。前記の懸濁液を１時間撹拌し、濾過した。前記の濾過ケーキを１９ｍＬの水で洗浄し、乾燥させた。オフホワイトの固体（３．０９ｇ）が得られた。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表１にまとめ、かつ図１に示した。] 図１
[0031] 表１：以下のピークを含む、部分的にアモルファスの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0032] ]
[0033] 結晶性多形体Ａ
１０．０gの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド二塩酸塩（１９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３００ｍｌとＮａ2ＣＯ3水溶液（８％）３７５ｍｌの混合液と処理した。液相を分離させ、ＴＨＦ１００ｍｌで抽出した。この一体となっている有機相を２３５ｍｌの水で処理し、混合液の有機部分を蒸発させた。これによって、茶色がかった固体として遊離塩基が分離する。前記の水溶液をデカントして除き、その残留物をＴＨＦ１２０ｍｌ中に溶解させ、１００ｇシリカゲル‐６０（Ｍｅｒｃｋ）に吸着させ、シリカゲル‐６０（Ｍｅｒｃｋ）４７０ｇとクロマトグラフィーにかけ、残留化合物をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（２０：１）に溶出させた。複数の分画を含む、前記の生成物を慎重に蒸発させた。６．００ｇの無色の固体を得た。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表２にまとめ、かつ図２に示した。] 図２
[0034] 表２：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド、多形ＡのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0035] ]
[0036] 結晶性多形体Ｂ
２０．０ｇの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド二塩酸塩を水１００ｍＬとエタノール１００ｍＬに懸濁した。アンモニア水溶液（２５％）８．７ｍＬを添加し、懸濁液を１時間撹拌した。前記の懸濁液を濾過し、その濾過ケーキを１００ｍＬの水で洗浄し、乾燥させた。オフホワイトの固体（８．８ｇ）が得られた。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表３にまとめ、かつ図３に示した。] 図３
[0037] 表３：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド、多形ＢのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0038] ]
[0039] （Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド一塩酸塩
温めたメタノール２０ｍｌ中、（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド（０．５０ｍｍｏｌ）２２５ｍｇに対し、（４ｍＬの４ＮＨＣｌ水溶液にメタノールを添加し、終量１００ｍＬ＝０．０１６ｍｍｏｌ／ｍＬにした）ＨＣｌ／メタノール溶液（３．１３ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。直ちに、黄色がかった油が分離した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えることによって、分離が完了した。得られた固体を一晩乾燥させた。収量：２４８ｍｇ（１０２％）；黄色がかった固体；融点：１５０‐１６４℃、分解（sinter.）。得られた化合物は、モル比で０．９１のＨＣｌを含有した。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表４にまとめ、かつ図４に示した。] 図４
[0040] 表４：以下のピークを含む、（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド一塩酸塩のＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0041] ]
[0042] （Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド二塩酸塩
５．０gの［２‐（（Ｅ）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミノ）‐フェニル］‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを、ＴＨＦ９０ｍｌと水７．５ｍＬに懸濁した。塩酸水溶液（３７％）７．５ｍＬを添加し、懸濁液を６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、前記の懸濁液を濾過し、濾過ケーキを２０ｍＬのＴＨＦで洗浄して乾燥させた。オフホワイトの固体（３．７ｇ）が得られた。その化合物は、モル比で１．８２のＨＣｌを含有した。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表５にまとめ、かつ図５に示した。] 図５
[0043] 表５：以下のピークを含む、（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド二塩酸塩のＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0044] ]
[0045] （Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド臭化水素酸塩
ＴＨＦ４ｍｌ中、０．２１ｇの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドに対し、ＴＨＦ４ｍｌに０．１６９ｍｏｌの４８％‐ＨＢｒ（１６９μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下して加えた。固体が分離し、それをジエチルエーテルで処理した。得られた結晶性固体を分離させ、一晩乾燥させた。収量：２８７ｍｇ（１００％）；融点：２００℃、分解（sinter.)。前記の化合物は、モル比で１．８６のＨＢｒを含有した。]
[0046] （Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドメタンスルホン酸塩
部分的アモルファス
（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド５００ｍｇ、水１０ｍｌ及びメタノール１ｍｌを１３０℃に加熱した。メタンスルホン酸０．４３５ｍｌを添加した。前記の混合物はほとんど溶解した。次いで、前記の混合物を直ちに冷却槽で冷却した。冷却している間に、茶色がかった固体が分離した。前記の混合物を超音波で処理した。続いて、得られた固体を回収し、乾燥させた。該固体の遊離塩基とメタンスルホン酸のモル比は、１：０．９５だった。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表６にまとめ、かつ図６に示した。] 図６
[0047] 表６：以下のピークを含む、部分的にアモルファスの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドメタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0048] ]
[0049] 結晶体
（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド２５０ｇ、水５ｍｌ、メタノール０．５ｍｌ、及び０．１１２ｍｌメタンスルホン酸を１３０℃に１０分加熱した。外気温で一晩撹拌した後、固体を回収し、乾燥させた。該固体の遊離塩基とメタンスルホン酸のモル比は、１：０．６６だった。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表７にまとめ、かつ図７に示した。] 図７
[0050] 表７：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドメタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0051] ]
[0052] （Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドヘミエタン‐１，２‐スルホン酸塩
１．００ｇの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドを水２０ｍｌに懸濁させた。懸濁液に、水５ｍｌに５１２ｍｇのエタンジスルホン酸水和物を溶かしたものを添加し、１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させた。オフホワイトの固体（１．０９ｇ）が得られた。該固体の遊離塩基とエタンスルホン酸のモル比は、１：０．５だった。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表８にまとめ、かつ図８に示した。] 図８
[0053] 表８：以下のピークを含む、（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドヘミエタン‐１，２‐スルホン酸塩のＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0054] ]
[0055] （Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドベンゼンスルホン酸塩
１．６５ｇの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドを水３０ｍｌに懸濁させ、６４２ｍｇのベンゼンスルホン酸を添加した。懸濁液を２６時間撹拌した後、濾過し、乾燥させた。オフホワイトの固体（２．０４ｇ）が得られた。該固体の遊離塩基とベンゼンスルホン酸のモル比は、１：０．９９だった。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表９にまとめ、かつ図９に示した。] 図９
[0056] 表９：以下のピークを含む、（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドベンゼンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0057] ]
[0058] （Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩
結晶性多形体Ａ
５．０ｇの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドをメタノール１５０ｍｌに懸濁させ、ｐ‐トルエンスルホン酸水和物２．３８ｇを添加した。この溶液を１時間撹拌し、ハイフロー（ｈｙｆｌｏｗ）で濾過した。濾液を真空中で濃縮させて５０ｍｌにし、２時間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥させた。オフホワイトの固体（５．４ｇ）として、多形体Ａを得た。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表１０にまとめ、かつ図１０に示した。] 図１０
[0059] 表１０：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＡのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0060] ]
[0061] 結晶性多形体Ｂ
１００．０ｇの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドをイソプロパノール８００ｍＬに懸濁させた。イソプロパノール２００ｍＬにｐ‐トルエンスルホン酸水和物４６．８ｇを含む溶液を添加し、懸濁液を２２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させてオフホワイトの固体（１３９．４ｇ）として多形体Ｂを得た。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表１１にまとめ、かつ図１１に示した。] 図１１
[0062] 表１１：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＢのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0063] ]
[0064] ]
[0065] 結晶性多形体Ｃ
１．０ｇの多形体Ｂの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩をメタノール１０ｍＬに懸濁させ、６０℃で４８時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、濾過し、乾燥させた。オフホワイトの固体（８２５ｍｇ）として、多形体Ｃを得た。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表１２にまとめ、かつ図１２に示した。] 図１２
[0066] 表１２：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＣのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0067] ]
[0068] 結晶性多形体Ｄ
５．０ｇの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドをＭＩＢＫ７５ｍｌに懸濁させ、ｐ‐トルエンスルホン酸水和物２．３４ｇを添加した。懸濁液を４時間撹拌し、濾過し、乾燥させた。オフホワイトの固体（６．６ｇ）として、多形体Ｄを得た。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表１３にまとめ、かつ図１３に示した。] 図１３
[0069] 表１３：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＤのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0070] ]
[0071] 結晶性多形体Ｅ
１．０ｇの多形体Ｂの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩をメタノール９ｍＬと水１ｍＬ中に懸濁させ、室温で２４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させた。オフホワイトの固体（８２６ｍｇ）として、多形体Ｅを得た。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表１４にまとめ、かつ図１４に示した。] 図１４
[0072] 表１４：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＥのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0073] ]
[0074] ]
[0075] 結晶性多形体Ｆ
２００ｇの多形体Ａの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩をエチルメチルケトン１．８ｍＬと水０．２ｍＬ中に懸濁させ、１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させた。オフホワイトの固体（１０１ｍｇ）として、多形体Ｆを得た。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表１５にまとめ、かつ図１５に示した。] 図１５
[0076] 表１５：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＦのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0077] ]
[0078] 結晶性多形体Ｇ
１．００ｇの多形体Ｃの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩をアセトン９ｍＬと水１ｍＬ中に懸濁させ、２４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させた。オフホワイトの固体（８６７ｍｇ）として、多形体Ｇを得た。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表１６にまとめ、かつ図１６に示した。] 図１６
[0079] 表１６：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＧのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0080] ]
[0081] 結晶性多形体Ｈ
７．０ｇの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド（１５．６ｍｍｏｌ）を、アセトンと水を５：１で含む混合物１２６ｍｌに懸濁させた。全物質が溶けるまで懸濁液を加熱還流した。この熱溶液をガラス繊維フィルターで濾過し、フィルターを加熱した前記の混合物からなる溶媒４ｍＬで洗浄した。濾液を一つに合わせ、この溶媒１０７ｍｌを真空中で蒸留したところ、遊離塩基が再結晶化した。この沈殿物を濾過し、乾燥させずに用いた。]
[0082] 室温で、含水量４２％の１２．０ｇの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド（遊離塩基、１５．６ｍｍｏｌ）を２‐プロパノール５３ｍｌと水１０７ｍｌの混合液中に懸濁させた。ｐ‐トルエンスルホン酸水和物（１８．８ｍｍｏｌ）３．６ｇを２‐プロパノール３２ｍｌと水８ｍｌ中に溶かした。この溶液を、１時間以上かけて前記の遊離塩基の懸濁液に滴下して加えた。懸濁液を室温でさらに３日間撹拌した。沈殿物を濾し取り、結晶化に用いた前記の溶媒混合液５ｍｌで洗浄し、真空中、４０℃で１８時間乾燥させた。収量：９．４３ｇ；カール・フィッシャー滴定法による含水量：２．７％。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表１７にまとめ、かつ図１７に示した。] 図１７
[0083] 表１７：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエン‐４‐スルホン酸塩、多形ＨのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0084] ]
[0085] （Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドナフタレン‐２‐スルホン酸塩
結晶性多形体Ａ＋Ｂ
２．００ｇの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドをイソプロパノール４０ｍＬに懸濁させた。ナフタレン‐２‐スルホン酸（７０％）１．４６ｇを添加し、懸濁液を２４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをイソプロパノール２０ｍＬで洗浄して乾燥させた。オフホワイトの固体（２．７２ｇ）を得た。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表１８にまとめ、かつ図１８に示した。] 図１８
[0086] 表１８：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドナフタレン‐２‐スルホン酸塩、多形Ａ＋ＢのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0087] ]
[0088] 結晶性多形体Ａ＋Ｂ
２．００ｇの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドをイソプロパノール４０ｍＬに懸濁させた。ナフタレン‐２‐スルホン酸（７０％）１．４６ｇを添加し、懸濁液を２１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させた。オフホワイトの固体（２．８２ｇ）を得た。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表１９にまとめ、かつ図１９に示した。] 図１９
[0089] 表１９：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドナフタレン‐２‐スルホン酸塩、多形Ａ＋ＢのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0090] ]
[0091] ]
[0092] 結晶性多形体Ｃ
１．００ｇの（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドをメタノール１５ｍＬに懸濁させた。ナフタレン‐２‐スルホン酸（７０％）１．４６ｇを添加し、懸濁液を濾過した。濾液に種晶を添加し、懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させた。オフホワイトの固体（１．２８ｇ）を得た。
この塩のＸ線粉末回折パターンの特徴的なピークを、実質的に表２０にまとめ、かつ図２０に示した。] 図２０
[0093] 表２０：以下のピークを含む、結晶性（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドナフタレン‐２‐スルホン酸塩、多形ＣのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）]
[0094] ]
[0095] 産業上利用性
本発明による（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、有用な薬理学的特性及び作用を有し、それゆえ産業上の応用が可能である。例えば、ヒストンヒストンデアセチラーゼ活性とその機能の阻害に関する特性に基づいて、前記の塩は産業上利用性を有する。]
[0096] “ヒストンデアセチラーゼ”（ＨＤＡＣ）は、基質タンパク質中のリシン残基のε−アセチル基に対して活性を有する酵素を意味する。ＨＤＡＣの基質は、ヒストンタンパク質Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３又はＨ４、及びイソ型であるが、ヒストンとは異なるタンパク質基質、例えばこれらに制限されるものではないが、ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）、チューブリン又は腫瘍抑制タンパク質ｐ５３が存在する。特に、ヒストンデアセチラーゼは、これらの基質タンパク質内のリシン残基のε‐アセチル基の加水分解を触媒し、リシンの遊離アミノ基を形成する。]
[0097] 本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩によるヒストンデアセチラーゼの阻害は、１種以上のＨＤＡＣアイソエンザイムの活性及び機能を阻害することを意味し、特にこのアイソエンザイムは、これまでに知られているヒストンデアセチラーゼであるＨＤＡＣ１、２、３及び８（クラスＩ）、ＨＤＡＣ４、５、６、７、１０（クラスＩＩ）、ＨＤＡＣ１１、並びにＮＤＡ+依存性のクラスＩＩＩ（Ｓｉｒ２ホモログ）から選択される。いくつかの好ましい実施態様において、この阻害は、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも７５％、さらに好ましくは約９０％である。好ましくは、この阻害は、特定のヒストンデアセチラーゼのクラス（例えば、ＨＤＡＣクラスＩ酵素）や、病態生理学的に最も関連性の高いアイソエンザイムの選択（例えばＨＤＡＣ１，２，３酵素）、又は単独のアイソエンザイム（例えばＨＤＡＣ１酵素）に特異的である。従って、本発明の意味におけるヒストンデアセチラーゼインヒビターは、ヒストンデアセチラーゼと相互作用が可能であり、かつその活性、特に酵素活性を阻害可能な化合物である。この文脈において、“ヘッドグループ”とは、ヒストンデアセチラーゼインヒビター内の残基であって、酵素の活性部位、例えばＺｎ2+イオンと相互作用することを担う残基を意味する。]
[0098] ヒストンデアセチラーゼの阻害は、種々の様式かつ種々の生物種由来の酵素活性の生化学アッセイで決定される。ＨＤＡＣ活性は、核抽出物又は細胞抽出物から得られるか、又は大腸菌、昆虫細胞又は哺乳類細胞中で規定のＨＤＡＣアイソエンザイムを異種発現させることによって得られる。ＨＤＡＣアイソエンザイムは、複数タンパク質からなる複合体で活性を有し、ホモダイマーとヘテロダイマーを形成するので、ヒトの癌細胞（例えばヒトの子宮頸癌細胞系ＨｅＬａ）から得られた核抽出物が好ましい。これらの核抽出物は、クラスＩとクラスIIの酵素を含有するが、クラスＩ酵素に富んでいる。組換えＨＤＡＣアイソエンザイムの発現のためには、ＨＥＫ２９３細胞のような哺乳動物発現系が好ましい。ＨＤＡＣアイソエンザイムは、ＦＬＡＧエピトープのようなアフィニティータグとの融合タンパク質として発現される。タグ付けされたタンパク質は、単独で又は内因性タンパク質（例えば他のＨＤＡＣアイソエンザイム及びコアクチベーター／プラットフォームタンパク質）との複合体で、アフィニティークロマトグラフィーによって精製される。このような生化学アッセイは、多くの文献に記載され、かつ当業者に周知である。基質としては、ヒストンタンパク質、ヒストンタンパク質から得られるペプチド、又は他のＨＤＡＣ基質並びにアセチル化されたリシンミメティックスが使用される。好ましくは、酵素と広い反応性を示すＨＤＡＣ基質は、７‐アミノメチルクマリン（ＡＭＣ）蛍光色素分子と結合したトリペプチドＡｃ‐ＮＨ‐ＧＧＫ（Ａｃ）である。]
[0099] 本発明はさらに、細胞及び組織におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害し、基質タンパク質の過剰アセチル化を引き起こし、かつその機能の結果として、例えば遺伝子発現の誘導又は抑制、タンパク質分解の誘導、細胞周期の停止、分化の誘発及び／又はアポトーシスの誘発を引き起こすための、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用に関する。]
[0100] ヒストンデアセチラーゼインヒビターの細胞内活性は、ヒストンデアセチラーゼ阻害に関連するあらゆる細胞性効果、特にタンパク質過剰アセチル化、転写抑制及び転写活性化、アポトーシス、分化及び／又は細胞毒性の誘導を含む。]
[0101] 用語“アポトーシスの誘導”とその類似の語は、接触した細胞においてプログラム細胞死を引き起こす化合物を同定するのに使用される。“アポトーシス”は、接触した細胞内での複雑な生化学的事象、例えばシステイン特異的プロテイナーゼ（“カスパーゼ”）の活性化及びクロマチンの断片化によって定義される。該化合物と接触した細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖又は細胞分化の阻害と結びつかないこともあり得る。増殖、分化の誘導及び／又はアポトーシスの誘導は、好ましくは、異常細胞増殖を伴う細胞に特異的である。]
[0102] 一般に“細胞毒性”は、哺乳動物細胞、特にヒトの癌細胞において、インビトロで増殖を停止させること及び／又はアポトーシス性細胞死を誘導することを意味する。]
[0103] “分化の誘導”は、可逆的又は不可逆的なＧ０での細胞周期停止と、ある分化した正常細胞型又は組織に特有の遺伝子サブセットの再発現（例えば乳癌細胞での乳脂肪タンパク質及び脂肪の再発現）とに導く、細胞の再プログラミングのプロセスを意味する。]
[0104] 一般に“細胞毒性”は、哺乳動物細胞、特にヒトの癌細胞において、インビトロで増殖を停止させること及び／又はアポトーシス性細胞死を誘導することを意味する。]
[0105] 細胞増殖、アポトーシス又は分化の定量アッセイは、最先端の専門家に周知である。例えば、細胞増殖と結びついている代謝活性は、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ／Ｒｅｓａｚｕｒｉｎアッセイ（Ｏ'Ｂｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６７，５４２１‐５４２６，２０００）を用いて定量され、かつアポトーシスの誘導は、ロシェ社により販売される細胞死検出ＥＬＩＳＡを用いてクロマチン断片化を測定することによって定量される。ＨＤＡＣ基質の過剰アセチル化測定のための細胞アッセイの例としては、特異的抗体を用いたウェスタンブロットによるコアヒストンアセチル化の測定、各反応性プロモーター又はプロモーターエレメント（例えばｐ２１プロモーター又は反応性エレメントとしてのｓｐ１部位）を用いたレポーター遺伝子アッセイ、又は最後に、コアヒストンタンパク質のアセチル化特異的な抗体を用いた画像解析が挙げられる。]
[0106] 本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、その応答性の疾病、例えば、以下に挙げる任意の疾病の治療又は予防に有用と見込まれるＨＤＡＣ阻害活性、抗増殖活性及び／又はアポトーシス誘導活性ゆえに産業上利用可能である。]
[0107] 本発明はさらに、細胞新形成の治療、改善又は予防のための方法であって有効量の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩をかかる治療が必要な哺乳動物、特にヒトに投与することによる方法に関する。“新形成”は、異常な細胞増殖及び／又は細胞生存及び／又は分化阻害を示す細胞と規定される。新形成という用語は、侵攻性で転移する腫瘍をインビボで形成できない細胞の過剰増殖を意味する“良性新形成”と、反対に、例えば離れた器官に腫瘍を転移形成するなどの全身性疾病を引き起こしうる、多くの細胞性及び生化学的な異常性を有する細胞によって説明される“悪性新形成”を含む。]
[0108] 本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、特に、離れた器官又は組織に最終的に転移する腫瘍細胞に特徴付けられる悪性新形成（癌とも記載される）の治療に使用できる。本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩を用いて治療される悪性新形成の例には、固形腫瘍と血液学的腫瘍が含まれる。固形腫瘍は、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の腫瘍、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の腫瘍によって例示される。悪性新形成は、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性癌を含む。更に、悪性新形成は、前記の器官における一次腫瘍と別の器官における相応の二次腫瘍（“腫瘍転移”）を含む。血液学的腫瘍は、白血病及びリンパ腫の進行性形及び無痛性形、すなわち非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性のリンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫によって例示される。また骨髄異形成症候群、形質細胞新形成、経産婦腫瘍性症状、未知の原発部位の癌並びにＡＩＤＳ関連悪性疾患が含まれる。]
[0109] 癌疾患並びに悪性新形成において、離れた器官への転移形成を必ずしも要しないことに留意すべきである。ある種の腫瘍は、侵攻性の増殖特性によって最初の器官に壊滅的な打撃をもたらす。これらの腫瘍は、最終的には器官の機能不全に至るような、組織及び器官の構造の破壊を引き起こし得る。]
[0110] 腫瘍細胞増殖は、正常な細胞挙動及び器官の機能を生じさせることもある。例えば、新生血管の形成（血管新生として記載される過程）は、腫瘍又は腫瘍転移によって誘発される。本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、良性又は腫瘍性の細胞増殖によって引き起こされる病態生理学的な関連過程、例えばこれに制限されるものではないが、血管内皮細胞の非生理学的増殖による血管新生の治療に産業上利用性を有する。]
[0111] 標準的な癌療法でしばしば起こる不具合については、薬剤耐性が特に重要である。この薬剤耐性は、種々の細胞性及び分子性の機構、例えば薬剤流出ポンプの過剰発現、又は細胞内の標的タンパク質や染色体転座によって形成される融合タンパク質内の突然変異によって引き起こされる。本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の産業上利用可能性は、患者の第一選択治療に限定されるものではない。癌化学療法薬又は標的特異的な抗癌剤に耐性を有する患者も、例えば第二又は第三選択治療サイクルのために前記の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩を用いた治療で寛解されうる。レチノイドを用いた標準的な治療法に耐性である、ＰＭＬ‐ＲＡＲα融合タンパク質を有する急性前骨髄球性白血病患者がその顕著な一例である。本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩のようなＨＤＡＣインヒビターを用いた治療によって、これらの患者はレチノイドに対して再感作されうる。]
[0112] 更に、本発明は、細胞性新形成とは異なる、ヒストンデアセチラーゼインヒビター治療に感受性の疾病を有する哺乳動物、特にヒトの治療方法において、前記の哺乳動物に薬学的に活性、かつ治療上有効で許容される量の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩を投与することを含む、前記の方法を提供する。これらの非悪性疾患には、
（ｉ）関節症及び骨病理学的疾患、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、痛風、多発関節炎及び乾癬性関節炎、
（ii）全身性エリテマトーデス及び移植拒絶反応のような自己免疫疾患、
（iii）過剰増殖性疾患、例えば乾癬、又は血管増殖疾患、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄のような平滑筋細胞増殖、
（iv）急性及び慢性の炎症症状及び皮膚疾患、例えば潰瘍性結腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、嚢胞性線維症、慢性気管支炎及び喘息、
（ｖ）子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮内膜増殖症及び良性前立腺肥大症、
（vi）心不全、
（vii）ＨＩＶ感染症のような免疫抑制状態の阻害、
（viii）パーキンソン病、アルツハイマー病又はポリグルタミン関連疾患のような神経病理学的な疾患、
（ix）内因性遺伝子の発現増強並びに遺伝子治療における導入遺伝子の発現増強により寛解されうる病態
が含まれる。]
[0113] 本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、前記の良性又は悪性挙動の疾病、例えば（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の疾患及び／又は細胞分化に反応性の疾患（例えば良性又は悪性の新形成、特に癌、例えば前記の癌疾患のいずれか）を治療、予防又は改善するために産業上利用されうる。]
[0114] 本願に挙げられる特性、機能及び有用性との関連において、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、それらと関連する有用かつ所望の効果、例えば低い毒性、総じて優れたバイオアベイラビリティ（例えば良好な腸内吸収）、優れた治療域、重い副作用を有しないこと、及び／又は治療的かつ製剤的な適性（例えば溶解挙動）についてさらに有利な効果の点で卓越していることが見込まれる。]
[0115] 本発明はさらに、前記の疾患の一つを罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法を包含する。該方法は、薬学的に活性で、かつ治療上有効かつ許容される量の１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩をかかる治療を必要とする被験体に投与することを含み、前記の塩はヒストンデアセチラーゼの阻害と、一般に、タンパク質アセチル化を変更することによって機能して、種々の細胞効果の誘導、特に遺伝子の誘導又は抑制、細胞増殖の停止、細胞分化の誘導、及び／又はアポトーシスの誘導を引き起こす。]
[0116] 更に本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害に応答性又は感受性の疾病及び／又は疾患（特に前記の疾病、例えば細胞性新形成又は前記の細胞性新形成とは異なる疾病）を患う、ヒトを含む哺乳動物を治療するための方法において、薬学的に活性で、かつ治療上有効かつ許容される量の１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することからなる前記方法を包含する。]
[0117] 更に本発明は、前記の疾病、特に癌において、インビボで、タンパク質アセチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／又はアポトーシスを調節するのに有用な治療方法において、かかる治療を必要とする被験体に、薬学的に活性で、かつ治療上有効かつ許容される量の、ヒストンデアセチラーゼを阻害することによって機能する１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩を投与することを含む、前記方法を包含する。]
[0118] 更に本発明は、細胞と前記の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩とを接触させることによって、同種又は異種のプロモーター活性を調節するための方法を提供する。]
[0119] 更に本発明は、前記の疾病、疾患、病気及び／又は症状の治療及び／又は予防及び／又は改善のために使用される医薬組成物の製造のための、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用に関する。]
[0120] 更に本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害に応答性又は感受性の疾病及び／又は疾患（特に、例えば細胞性新形成又は前記の細胞性新形成とは異なる疾病のような前記の疾病）の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のための、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用に関する。]
[0121] 更に本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する医薬組成物の製造のための、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用に関する。]
[0122] 更に本発明は、良性又は悪性の新形成のような細胞性新形成（例えば癌）の抑制又は治療に使用される医薬組成物の製造のための、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用に関する。]
[0123] 更に本発明は、異常細胞増殖の停止に反応性の疾病（例えば良性又は悪性挙動の（過剰）増殖性の疾病、例えば前記の疾病のいずれか、特に癌、例えば前記の癌疾患のいずれか）を治療、予防又は改善するために使用しうる医薬組成物の製造のための、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用に関する。]
[0124] 更に本発明は、アポトーシスの誘導に反応性の疾患（例えば前記の疾病のいずれか、特に癌、例えば前記の癌疾患のいずれか）の治療、予防又は改善のために使用できる医薬組成物の製造のための、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用に関する。]
[0125] 更に本発明は、分化の誘導に反応性の疾患（例えば前記の疾病のいずれか、特に癌、例えば前記の癌疾患のいずれか）の治療、予防又は改善のために使用しうる医薬組成物の製造のための、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用に関する。]
[0126] 更に本発明は、良性又は悪性の新形成（特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれか）の治療、予防又は改善のために使用しうる医薬組成物の製造のための、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用に関する。]
[0127] 更に本発明は、細胞性新形成とは異なり、かつヒストンデアセチラーゼインヒビター治療に感受性の疾病（例えば前記の非悪性疾患）の治療に使用される医薬組成物の製造のための、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用に関する。]
[0128] 更に本発明は、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害及びその機能的な結果に反応性の疾病の治療において、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害に使用される医薬組成物の製造のための、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用に関する。]
[0129] 更に本発明は、哺乳動物、特にヒトの患者における前記の疾病、疾患、病気及び／又は症状を治療、予防又は改善のための方法において、薬学的に活性で、かつ治療上有効かつ許容される量の１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩を、それを必要とする前記の動物に投与することを含む前記方法に関する。]
[0130] 更に本発明は、疾病、特に前記の疾病の治療及び／又は予防において使用される、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩に関する。]
[0131] 更に本発明は、１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有する医薬組成物に関する。]
[0132] 更に本発明は、１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と薬学的に許容される助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬組成物に関する。]
[0133] 更に本発明は、良性又は悪性挙動の（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応性の疾患（例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌、例えば前記の癌疾病のいずれか）を治療、予防又は改善するための、１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は担体とを含有する組合せに関する。]
[0134] 更に本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する本発明による医薬組成物に関する。]
[0135] 更に本発明は、アポトーシス誘導活性を有する本発明による医薬組成物に関する。]
[0136] 更に本発明は、抗増殖活性を有する本発明による医薬組成物に関する。]
[0137] 更に本発明は、細胞分化誘導活性を有する本発明による医薬組成物に関する。]
[0138] 更に本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防に使用される医薬品、例えば市販パッケージの製造における、１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と薬学的に認容しうる担体又は希釈剤とを含有する医薬組成物の使用に関する。]
[0139] 更に本発明は、包装材料とその包装材料中に含まれる医薬品とを含む製品であって、該医薬品は、ヒストンデアセチラーゼの効果の阻害とヒストンデアセチラーゼに媒介される疾患の症状改善に治療上有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がヒストンデアセチラーゼに媒介される疾患の予防又は治療に有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩を含有する、前記の製品に関する。前記の包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点においては、関連の実用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書と一般に見なされるものと同等又は類似である。]
[0140] 本発明による医薬組成物は、それ自体が公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬組成物として、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩（＝活性化合物）は単独で、又は好ましくは適当な医薬助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、該活性化合物の含有率は好ましくは０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤を適当に選択することによって、前記の活性化合物及び／又は作用の所望の発現に厳密に適合する薬学投薬形態（例えば遅延放出形又は腸溶形）が達成される。]
[0141] 当業者はその専門知識により、所望の医薬製剤に適した助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の活性化合物賦形剤に加え、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は浸透促進剤を使用してよい。]
[0142] 本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩、医薬組成物、又は組合せの投与は、この分野で利用可能な一般的に許容される任意の様式で実施しうる。好適な投与様式の実例には、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸送達が含まれる。経口及び静脈内送達が好ましい。]
[0143] 皮膚病治療においては、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、特に局所使用に適当な医薬組成物の形態で投与される。この医薬組成物の製造のため、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩（＝活性化合物）は好ましくは適当な医薬賦形剤と混合され、更に加工されて適当な医薬製剤が得られる。適当な医薬製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。]
[0144] 本発明による医薬組成物は、それ自体公知の方法によって製造される。本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩（＝活性化合物）の投与は、ヒストンデアセチラーゼインヒビターの通常のオーダーで行われる。従って、皮膚病の治療のための局所投与形態（例えば軟膏）では、活性化合物を例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。全身療法の場合の通常用量は、経口で０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ／日、静注で０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ／時間となりうる。別の実施態様においては、全身療法の場合の通常用量は、経口で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、静注で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間である。]
[0145] 最適な投与計画及び投薬期間、特にケースごとに必要とされる活性化合物の最適用量及び投与様式については、当業者がその専門知識に基づいて選択することができる。]
[0146] 治療又は予防されるべき特定の疾病によっては、その疾病を治療又は予防するのに通常投与される追加の治療活性剤を任意に本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と同時投与してよい。本願において、ある特定の疾病を治療又は予防するのに通常投与される追加の治療活性剤とは、治療される疾病に好適であるとして知られているものである。]
[0147] 例えば、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、前記の疾病の治療に使用される１種以上の標準的な治療剤又は放射線と組み合わせてもよい。]
[0148] よって、ある特定の一態様においては、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、１種以上の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば以下に記載される１種以上の当該技術分野で公知の化学療法薬及び／又は標的特異的な抗癌剤及び／又は放射線と組み合わせうる。]
[0149] 組合せ療法でよく使用される公知の化学療法抗癌剤の例としては、これらに制限されるものではないが、（ｉ）アルキル化剤／カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド（エンドキサン（商標登録）、イフォスファミド（ホロキサン（商標登録））、チオテパ（チオテパレダーレ（商標登録））、メルファラン（アルケラン（商標登録））、又はクロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）；（ｉｉ）白金誘導体、例えばシスプラチン（プラチネックス（商標登録）ＢＭＳ）、オキサリプラチン又はカルボプラチン（カルボプラット（商標登録）ＢＭＳ）；（ｉｉｉ）有糸分裂阻害剤／チューブリン阻害剤、例えばビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、タキサン類、例えばパクリタキセル（タキソール（商標登録））、ドセタキセル（タキソテール（商標登録））及び類似体並びにその新規の製剤及びコンジュゲート、エポチロン、例えばエポチロンＢ（パツピロン（商標登録））、アザエポチロン（イクサベピロン（商標登録））又はＺＫ‐ＥＰＯ、全合成エポチロンＢ類似体；（ｉｖ）トポイソメラーゼインヒビター、例えばアンスラサイクリン類（例えばドキソルビシン／アドリブラスチン（商標登録））、エピポドフィロトキシン類（例えばエトポシド／エトポフォス（商標登録））及びカンプトテシン及びカンプトテシン類似体（例えばイリノテカン／カンプトサール（商標登録）又はトポテカン／ハイカムチン（商標登録））；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば５‐フルオロウラシル（５-ＦＵ）、カペシタビン（ゼローダ（商標登録））、アラビノシルシトシン／シタラビン（アレキサン（商標登録））又はゲムシタビン（ジェムザール（商標登録））；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリン（プリネトール（商標登録））、６−チオグアニン又はフルダラビン（フルダラ（商標登録））、及び最後に（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート（ファルミトレキセート（商標登録））又はペメトレキセド（アリムタ（商標登録））が挙げられる。]
[0150] 実験的及び標準的な癌療法で使用される標的特異的抗癌剤クラスの例には、これらに制限されるものではないが、（ｉ）キナーゼインヒビター、例えばイマチニブ（グリベック（商標登録））、ＺＤ‐１８３９／ゲフィチニブ（イレッサ（商標登録））、Ｂａｙ４３‐９００６（ソラフェニブ）、ＳＵ１１２４８／スニチニブ（ステント（商標登録））又はＯＳＩ‐７７４／エルロチニブ（タルセバ（商標登録））；（ｉｉ）プロテアソームインヒビター、例えばＰS‐３４１／ボルテゾニブ（ベルケイド（商標登録））；（ｉｉｉ）ヒートショックタンパク質９０インヒビター、例えば１７‐アリルアミノゲルダナマイシン（１７‐ＡＡＧ）；（ｉｖ）血管標的剤（ＶＡＴ）、例えばコンブレタスタチンＡ４ホスフェート又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００、及び抗脈管形成剤、例えばベバシズマブ（アバスチン（商標登録））のようなＶＥＧＦ抗体、又はＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）のようなＫＤＲチロシンキナーゼインヒビター；（ｖ）モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（ハーセプチン（商標登録））又はリツキシマブ（マブテラ／リツキサン（商標登録））又はアレムツツマブ（キャンパス（商標登録））又はトシツマブ（ベキサール（商標登録））又はＣ２２５／セツキシマブ（アービタックス（商標登録））又はアバスチン（前記参照）並びに突然変異体及びモノクローナル抗体のコンジュゲート、例えばゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（商標登録））又はイブリツモマブ・チウキセタン（ゼバリン（商標登録））及び抗体フラグメント並びに突然変異体及びモノクローナル抗体と抗体フラグメントのコンジュゲート；（ｖｉ）オリゴヌクレオチド系治療薬、例えばＧ−３１３９／オブリメルセン（ジェナセンス（商標登録））；（ｖｉｉ）例えばプロミューン（商標登録）のようなＴｏｌｌ様レセプター／ＴＬＲ９アゴニスト、例えばイミキモッド（アルダラ（商標登録））又はイサトリビン及びその類似体のようなＴＬＲ７アゴニスト、又は例えばレシキモッドのようなＴＬＲ７／８アゴニスト、並びにＴＬＲ７／８アゴニストとしての免疫刺激性ＲＮＡ；（ｖｉｉｉ）プロテアーゼインヒビター；（ｉｘ）ホルモン療法剤、例えば抗エストロゲン類（例えばタモキシフェン又はラロキシフェン）、抗アンドロゲン類（例えばフルタミド又はカソデックス）、ＬＨＲＨ類似体（例えばロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン）及びアロマターゼインヒビターが含まれる。]
[0151] 組合せ療法に使用できる他の公知の標的特異的な抗癌剤には、ブレオマイシン；レチノイド類、例えばオール‐トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、例えば２−デオキシシチジン誘導体のデシタビン（ドカゲン（商標登録））及び５−アザシチジン；アラノシン；サイトカイン類、例えばインターロイキン−２；インターフェロン類、例えばインターフェロンα２又はインターフェロン−γ；デス受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ；ＤＲ４／５アゴニスト抗体；ＦａｓＬ；及びＴＮＦ−Ｒアゴニスト；及び最後に、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩とは異なるヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えばＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、バルプロ酸（ＶＰＡ）及びブチラート類が含まれる。]
[0152] 本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と一緒に用いられる本願で挙げられる抗癌剤の例としては、これらに制限されるものではないが、以下の任意の薬剤：５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリロース、アムルビシン、アナステロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベバシツマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロクスリジン、ブスルファン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、セトロレリックス、クロラムブシル、クロロメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デキシラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、アービタックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォスカルネット、フォスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ジェナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ハーセプチン、イダルビシン、イドクスリジン、イフォスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、レトロゾール、ロイプロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、マイロターグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パツピロン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トレイル、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール及びゼバリンが挙げられる。]
[0153] 本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩との組合せ剤として本願に上述した抗癌剤とは、その薬学的に認容しうる誘導体、例えば薬学的に許容される塩を含むことを意味する。]
[0154] 当業者は、その専門知識に基づいて、同時投与される追加の治療剤の種類、1日の全投薬量、及び投与形態に配慮する。前記の1日の全投薬量は広い範囲で変更することができる。]
[0155] 本発明の実施発明の詳細によれば、上記のその使用の詳細、特徴、目的に応じて、
本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、組合せ療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時差で（例えば組合せ単位投与形態として、別々の単位投与形として、隣接した不連続な単位投与形として、固定又は非固定の組合せ剤として、パーツ・キットとして、又は混合剤として）、１種以上の標準的な治療剤、特に当該技術分野で知られる抗癌剤（化学療法薬及び／又は標的特異的な抗癌剤）、例えば前記のいずれかと一緒に投与してよい。]
[0156] この状況において、更に本発明は、少なくとも１種の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩である第一の活性成分と、少なくとも１種の当該技術分野で公知の標準的な治療剤、例えば当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば１種以上の前記の治療剤である第二の活性成分とを含有し、療法、例えば前記のあらゆる疾病の療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時差で使用される組合せに関する。]
[0157] 本発明による用語“組合せ”は、固定組合せ剤、非固定組合せ剤、又はパーツ・キットでありうる。]
[0158] “固定組合せ剤”とは、前記の第一の活性成分と第二の活性成分とがある単位用量又は単一体で一緒に存在する組合せとして定義される。“固定組合せ剤“の一例は、前記の第一の活性成分と前記の第二の活性成分とが、例えば一製剤中に、同時投与のための混合剤で存在する医薬組成物である。“固定組合せ剤”の別の例は、前記の第一の活性成分と前記の第二の活性成分とが、混合されることなく１単位量で存在する医薬品組合せである。]
[0159] “パーツ・キット”は、前記の第一の活性成分と前記の第二の活性成分とが１単位量より多く存在する組合せ剤として定義される。“パーツ・キット”の一例は、前記の第一の活性成分と前記の第二の活性成分とが別々に存在する組合せ剤である。パーツ・キットの成分は、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時差で投与されうる。]
[0160] 更に本発明は、少なくとも１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩である第一の活性成分と、少なくとも１種の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば１種以上の前記の抗癌剤である第二の活性成分と、場合により薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含有し、療法、例えばヒストンデアセチラーゼ阻害に応答性又は感受性の疾病、特にアポトーシス誘導に応答性の（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば本願に挙げられる疾病のいずれか、例えば良性又は悪性の新形成、殊に癌、特に前記の癌疾病のいずれかの治療において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時差で使用するための医薬組成物に関する。]
[0161] 更に本発明は、ａ）本発明による少なくとも１種の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と薬学的に許容される担体又は希釈剤との配合物、及びｂ）少なくとも１種の当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば１種以上の前記の抗癌剤と薬学的に許容される担体又は希釈剤との配合物を含有する組合せ製品に関する。]
[0162] 更に本発明は、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩である第一の活性成分と薬学的に許容される担体又は希釈剤との調剤、及び当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の抗癌剤の１つである第二の活性成分と薬学的に許容される担体又は希釈剤との調剤とを含み、療法において同時に、併用して、連続的に、別々に又は時差で用いられるパーツ・キットに関する。場合により、前記のキットは、治療、例えばヒストンデアセチラーゼ阻害に応答性又は感受性の疾病、例えば細胞性新形成又は前記の細胞性新形成とは異なる疾病、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかの治療での使用に関する説明書を含む。]
[0163] 更に本発明は、少なくとも１種の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と、少なくとも１種の当該技術分野で知られる抗癌剤とを含有する、同時に、併用して、連続的に又は別々に投与するための組合せ調剤に関する。]
[0164] この関連で、本発明は更に、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する本発明による組合せ、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。]
[0165] またこの関連で、本発明は更に、抗（過剰）増殖特性及び／又はアポトーシス誘導特性を有する本発明による組合せ、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。]
[0166] 加えて、更に本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害に反応性又は感受性の疾病、例えば（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシス誘導に反応しやすい疾患、例えば癌、の組合せ療法での治療法において、それを必要とする患者に、本願に記載される組合せ、組成物、製剤、調剤又はキットを投与することを含む前記の治療法に関する。]
[0167] 加えて、更に本発明は、患者のヒストンデアセチラーゼ阻害に反応性又は感受性の疾病、例えば癌を治療する方法であって、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む薬学的に活性かつ治療上有効な許容される量の医薬組成物と、薬学的に活性かつ治療上有効で許容される量の１種以上の当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば１種以上の前記の抗癌剤とを、それを必要とする患者に組合せ療法で別々に、同時に、併用して、連続的に又は時差で投与することを含む前記の治療法に関する。]
[0168] 更に加えて、本発明は、患者のアポトーシス誘導に反応性を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌、特に本願に挙げられる癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩である、ある投与量の第一の活性化合物と、ある投与量の少なくとも１種の第二の活性化合物とを、別々に、同時に、併用して、連続的に又は時差で投与することを含み、前記の少なくとも１種の第二の活性化合物は、標準的な治療剤、特に少なくとも１種の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば本願に挙げられる１種以上の化学療法剤及び標的特異的抗癌剤であって、第一と第二の活性化合物の投与量が治療効果をもたらす前記の方法に関する。]
[0169] 更に加えて、本発明は、患者のアポトーシスの誘導に反応性の（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌、特に本願に挙げられる癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善する方法であって、本発明による組合せを投与することを含む前記の方法に関する。]
[0170] 更に加えて、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害に応答性又は感受性の疾病、特に前記の疾病、例えば良性又は悪性の新形成を治療、予防又は改善するための医薬製品、例えば市販パッケージ又は医薬品の製造における、本発明による組成物、組合せ、製剤、調剤又はキットの使用に関する。]
[0171] 更に本発明は、１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と一緒に、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記のいずれかを同時に、併用して、連続的に又は別々に使用するための説明書を含む市販パッケージに関する。]
[0172] 更に本発明は、唯一の活性成分である１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と一緒に、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記のいずれかと同時に、併用して、連続的に又は別々に使用するための説明書を基本として含む市販パッケージに関する。]
[0173] 更に本発明は、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記のいずれかと一緒に、１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と同時に、併用して、連続的に又は別々に使用するための説明書を含む市販パッケージに関する。]
[0174] 本発明による組合せ療法との関連で挙げられた組成物、組合せ、調剤、製剤、キット又はパッケージはまた、１種以上の本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩、及び／又は当該技術分野で周知の前記の抗癌剤１種以上を含みうる。]
[0175] 本発明による組合せ又はパーツ・キットの第一と第二の活性成分は、組合せ療法において、同時に、連続的に、別々に又は時差で使用するために後で一緒にされる別々の製剤（すなわち互いに独立）であってもよく、又は、組合せ療法において同時に、併用して、連続的に又は時差で使用するための組合せパッケージの別々のコンポーネントとして一緒に包装され提供されてもよい。]
[0176] 本発明による組合せ、組成物又はキットの第一と第二の活性成分の医薬製剤のタイプは同様であってよく、すなわち両方の成分は、別々の錠剤又はカプセル剤に製剤化されるか、或いは、前記の医薬製剤のタイプは異なってもよく、すなわち異なる投与形態に適合させて、例えば一方の活性成分は錠剤又はカプセル剤として、他方は例えば静脈内投与用に製剤化される。]
[0177] 本発明による組合せ、組成物又はキットの第一と第二の活性成分の量は、合計で、ヒストンデアセチラーゼ阻害に応答性又は感受性の疾病、例えば前記の疾病の１つ、例えば良性又は悪性の新形成、特に癌、例えば本願に挙げられる癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善に治療上有効な量を含みうる。]
[0178] 更に、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、癌の術前又は術後の治療に使用することができる。]
[0179] 更に加えて、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩は、放射線療法と組み合わせて、特に、癌患者の標準的な放射線療法への感作において使用することができる。]
[0180] 本発明による組合せは、本発明の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と他の活性な抗癌剤を固定の組合せ（固定単位投与形態）で含有する組成物、又は２種以上の活性成分を不連続な別々の投与形態として含有する医薬品パック（非固定の組合せ）を指しうる。２種以上の活性成分を含有する医薬品パックの場合、活性成分は、好ましくは服薬コンプライアンス向上に適したブリスターカード中に包装される。]
[0181] 各ブリスターカードは、好ましくは治療の一日摂取量の薬剤を含有する。それらの薬品が一日の異なる時間に摂取される場合には、これらの薬剤は、それらが摂取されるべき種々の時間帯（例えば、朝・晩、又は朝・昼・晩）に応じてブリスターカードの異なる区分に配置されうる。一日の特定の時点で一緒に摂取されるべき薬剤のためのブリスター空洞部は、一日の各時間帯に応じて収容される。一日の種々の時間は、又、当然にはっきり目に見えるようにブリスター上に付記される。又、当然に、例えば薬剤を摂取すべき時間を指示する、例えばそれらの時間を記載することも可能である。]
[0182] 一日の区分は、ブリスターカードの１本の線で表してもよく、その際、一日の時間はこの列の時間的順序で識別される。]
実施例

[0183] 一日の特定の時間に一緒に摂取されるべき薬剤は、好ましくは近い距離で、それらが容易にブリスターから押し出せ、かつブリスターからのその投与形態の出し忘れに効果的にブリスターカード上の適切な時間に一緒に配置される。]

权利要求:

請求項1
臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ヘミエタン‐１，２‐ジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及び２‐ナフタレンスルホン酸塩からなる群から選ばれる（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩。
請求項2
これらに限定されるものではないが、３．９、１６．４及び１６．９±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる、多形Ａの形の請求項１に記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドメタンスルホン酸塩。
請求項3
これらに限定されるものではないが、１６．０、２２．７及び２５．１±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる、多形Ａの形の請求項１に記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドヘミエタン‐１，２‐スルホン酸塩。
請求項4
これらに限定されるものではないが、１９．１、２０．４及び２２．７±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる、多形Ａの形の請求項１に記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドベンゼンスルホン酸塩。
請求項5
下記の多形のいずれかの形である、請求項１に記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドトルエンスルホン酸塩：これらに限定されるものではないが、７．０、１９．６及び１９．９±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる多形Ａ；これらに限定されるものではないが、１８．１、２１．２及び２２．９±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる多形Ｂ；これらに限定されるものではないが、８．９、１１．７及び２０．３±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる多形Ｃ；これらに限定されるものではないが、１７．１、１８．７及び２２．５±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる多形Ｄ；これらに限定されるものではないが、６．９、１３．０及び１９．８±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる多形Ｅ；これらに限定されるものではないが、５．３、１０．５及び１８．６±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる多形Ｆ；これらに限定されるものではないが、６．６、１９．２及び２０．４±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる多形Ｇ；これらに限定されるものではないが、６．７、１９．５及び１９．８±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる多形Ｈ。
請求項6
下記：の多形のいずれかの形である、請求項１に記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミド‐２‐ナフタレンスルホン酸塩：これらに限定されるものではないが、４．６、１８．５及び２３．８±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる多形Ａ＋Ｂ；これらに限定されるものではないが、４．７、６．８及び１８．５±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる多形Ａ＋Ｂ；これらに限定されるものではないが、５．８、１７．３及び２２．９±０．１（°2θ）を含む粉末Ｘ線回折ピークによって特徴づけられる多形Ｃ。
請求項7
疾患の治療に用いられる、請求項１〜６のいずれかに記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩。
請求項8
良性及び／又は悪性の新生組織形成、例えば癌の治療、予防又は改善に用いられる、請求項１〜６のいずれかに記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩。
請求項9
ヒストンデアセチラーゼの活性阻害に応答性又は感受性である疾患の治療に用いられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩。
請求項10
１種以上の請求項１〜６のいずれか１項に記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩と共に、通常の医薬用賦形剤、希釈剤及び／又は担体を含む医薬組成物。
請求項11
良性及び／又は悪性の新生組織形成、例えば癌の治療、予防又は改善に用いられる医薬組成物の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用。
請求項12
ヒストンデアセチラーゼの活性阻害に応答性又は感受性である疾患の治療に用いられる医薬組成物の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩の使用。
請求項13
患者に治療上有効かつ許容される量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の（Ｅ）‐Ｎ‐（２‐アミノ‐フェニル）‐３‐｛１‐［４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ベンゼンスルホニル］‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イル｝‐アクリルアミドの塩を投与することを含む、良性及び／又は悪性の過剰増殖性疾患、及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の疾患、例えば良性及び／又は悪性の新生組織形成、例えば癌を治療、予防又は改善するための方法。